全球心血管疾病致死率长期居高不下，血栓是心肌梗死、脑卒中等重大疾病的核心病理基础。在抗凝药物研发领域，安全性与有效性的平衡始终是悬在头顶的达摩克利斯之剑——传统抗凝药在抑制血栓的同时，往往伴随着不容忽视的出血风险。

中国科学院海洋研究所近日给出了一条新的解题思路。

2026年9月，生物资源技术领域权威期刊《Bioresource Technology》发表了该所海藻化学与海洋药物研究组、深海生态系统过程和健康评价研究组的最新成果。研究团队从南海冷泉贻贝中鉴定出一种靶向抑制凝血因子XIa（FXIa）的十肽，并系统解析了其抗凝活性、靶点选择性、作用机制及体内抗血栓效果。该期刊为环境科学与生态学中科院一区TOP期刊，最新影响因子达8.2。

为何FXIa成为抗凝药物的“理想靶点”

FXIa是内源性凝血途径的关键蛋白酶，与传统抗凝药物靶向的共同凝血途径中的凝血酶和FXa不同，FXIa主要在病理性血栓形成中发挥作用，对正常止血过程影响甚微。这意味着，靶向FXIa的药物有望在有效抗血栓的同时，大幅降低出血风险，这正是新一代抗凝药物研发的核心追求。

然而，此前尚无天然短肽类FXIa抑制剂被报道。深海极端环境孕育了独特的生物代谢体系，为发掘结构新颖的活性物质提供了可能。

从5000条肽到8条活性肽：AI如何加速深海“寻宝”

研究团队以“科学”号科考船采获的南海冷泉贻贝为原料，通过蛋白酶K水解制备寡肽水解物GPk。随后采用“活性追踪分离→高分辨质谱定向鉴定→AI辅助虚拟筛选”的工作流程。

难点在于，高活性组分中肽成分极为复杂，鉴定出的肽序列超过5000条，直接筛选如同大海捞针。研究人员首先依据序列特征筛选出含精氨酸的高丰度肽缩小候选范围，随后借助AlphaFold3、Chai-1和Protenix三大AI结构预测工具交叉验证，从96个高置信候选结构中遴选出20条肽进行活性验证，其中8条显著抑制FXIa活性，命中率达40%。

这一数据在天然产物筛选中相当罕见，验证了AI辅助策略在复杂深海肽组资源中高效发掘活性肽的可行性。

十肽KDETRTPEEL：效价提升16倍

在8条活性肽中，十肽KDETRTPEEL表现最为突出。酶学实验表明，该肽为FXIa的非竞争性抑制剂，暗示其结合位点可能与传统底物不同。AF3与分子动力学模拟显示，该肽与FXIa的结合主要受静电相互作用驱动，其分子上的带电残基与FXIa活性口袋形成稳定盐桥和静电互补对。相比之下，FXIIa等凝血相关酶活性位点中相应静电环境缺失，导致结合能显著降低，从能量层面解释了该肽的靶点偏好性。

在复杂血浆环境中，KDETRTPEEL优先延长活化部分凝血活酶时间（APTT），其效价较前期先导肽PRNIF提升16倍以上，而对外源途径凝血酶原时间（PT）影响微弱。Tg(CD41:EGFP)转基因斑马鱼血栓模型实验表明，该肽呈剂量依赖性抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集并恢复循环血小板数量。这是首次在动物模型中验证深海来源FXIa抑制肽的体内抗血栓功效。

产业视角：从实验室到临床的漫长征程

需要理性看待的是，从活性肽发现到抗凝药物上市，中间隔着药代动力学优化、毒理学评价、临床试验等多道关卡。中国科学院海洋研究所此前已成功将褐藻多糖硫酸酯开发为治疗慢性肾病的海洋新药“海昆肾喜胶囊”并获得新药证书，在海洋药物产业化方面积累了实际经验。

论文第一作者为博士研究生欧阳宇泓，通讯作者为岳洋副研究员和张全斌研究员。研究得到了山东省自然科学基金、青岛市科技惠民专项和中国科学院海洋研究所自主部署项目等资助。

青岛正加速布局海洋生物医药产业。距离中国科学院海洋研究所不远，青岛海洋生物医药研究院的科研人员正在为海洋来源的抗凝血、抗病毒、抗肿瘤等系列候选新药做临床前及临床研究。深海来源FXIa抑制肽的发现，为这条产业链注入了新的技术变量。

当AI遇上深海，当计算生物学撞上天然产物化学，海洋药物发现的效率正在被重新定义。